Как сходит с ума Россия. Успехи современного естествознания

Константа комплекса «субстрат-рецептор» К i показывает степень сродства к каннабиноидным рецепторам СВ 1. Чем меньше значение этой величины, тем сильнее взаимодействие с рецептором. Например, значение К i для Δ9- тетрагидроканнабинола (ТГК), основного действующего вещества натуральной Марихуанны равно 10, 2 нМ, а для синтетического JWH-387 – 43 нМ. Следовательно, по аффинитету к СВ 1 -рецепторам JWH-387 слабее природного аналога в 4 раза. Если значение К i больше 100, то воздействие вещества на каннабиноидный рецептор неощутимо. Тем не менее, в списке I наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации запрещен, внесены 4 вещества (JW-194, JWH-195, JWH-196, JWH-197), которые не оказывают наркотического воздействия и 7 веществ (JWH-116, JWH-200, JWH-175, JWH-176, JWH-184, JWH-192, JWH-199), которые в несколько раз уступают ТГК. Выделяют следующие важнейшие группы синтетических каннабиноидов:

Классические каннабиноиды (Дибензопираны)

К этой группе веществ относятся ТГК, его изомеры и структурно связанные с ним синтетические аналоги, например, HU-210.

ФОР
МУ
ЛА

Неклассические каннабиноиды

Циклогексилфенолы

Синтетические производные циклогексилфенола (3-арилциклогексанола), например, СР 47,497 и СР 55,940

Индолилкетоны

В 90-х годах в университете Коннектикута (США) коллективом под руководством А. Makriyannis с целью изучения каннабиноидной активности была синтезирована большая серия веществ, получившая условное обозначение АМ. Первыми соединениями данной группы стали производные 3-нафтоилиндола, содержащие аминоалкильную цепочку в виде циклического амина, присоединенного к атому азота индола через один углеродный атом.

Нафтоилиндолы

Группа нафтоилиндолов представляет собой производ­ные 3-нафтоилиндола с общей структурной формулой, изо­браженной на рис.

Первые работы по целенаправленному синтезу боль­шой группы каннабиноидов, относящихся к N-алкильным производным 3-нафтоилиндола и ставших отправной точ­кой для последующего развития всего класса 3- карбонилиндолов, были осуществлены в 90-х годах XX века в научной лаборатории университета в Клемсоне (США) под руководством профессора J.W. Huffman, от инициалов которого и пошло сокращенное название серии этих ве­ществ - JWH . Соединения были получены в качестве экспе­риментальных для изучения связи химической структуры каннабиноидов с изменением степени сродства к СВ 1 и СВ 2 - рецепторам, а также механизмов воздействия каннабинои­дов на соответствующие рецепторы. В качестве отправной точки для структурного моделирования были выбраны син­тетический каннабиноид WIN55,212-2 и ТГК, структуры которых преднамеренно упрощались и совмещались с ис­пользованием компьютерной модели, с целью выявления активных центров молекул и получения новой гибридной структуры. Синтезом нескольких 3-нафтоилиндольных соединений, содержащих нормальные N-алкильные замес­тители с числом атомов от 3 до 7, и изучением их биологи­ческих свойств была подтверждена гипотеза о том, что для проявления каннабиноидной активности необходимо и достаточно наличия в третьем положении индольного цикла нафтоильной или какой-либо другой подобной группы, а также N-алкильного заместителя с числом атомов от 4 до 6, на который может быть заменена аминоалкильная часть мо­лекулы WIN55,212-2. Одним из первых соединений с ярко выраженной каннабиноидной активностью и сродством к обоим типам рецепторов явился JWH-007.

В продолжение этой работы был синтезирован ряд со­единений с различными вариациями относительно базовой структуры 3-нафтоилиндола, содержащих алкильные и аминоалкильные заместители. Большинство со­единений проявляли сродство к обоим типам каннабиноидных рецепторов, однако некоторые из них имели большее сродство к рецепторам СВ 1 , а другие к СВ2.

Фенилацетилиндолы

Первые соединения из группы фенилацетилиндолов, представляющие собой N-пентильные производные 3-фенилацетилиндола были синтезированы в лаборатории профессора J. W. Huffman-а в продолжение исследовательской работы по связи химической структуры и каннабиноидной активности практически вслед за нафтоилиндолами. Общая структурная формула фенилацетилиндолов представлена на рисунке:

Синтезированные соединения в целом показали невысокую избирательную активность к периферическим рецепторам CB 2 , однако несколько из них проявили одинаково высокое сродство к обоим типам рецепторов, в частности, JWH-250, JWH-203. А такое соединение, как JWH-251, проявило более высокую активность, наоборот – к центральным рецепторам CB 1 .

Нафтилмелитидены

Вещества с анальгетической активностью, проявляющие аффинитет к CB 1 -рецепторам. Особенность этой группы веществ состоит в том, что они не содержат в своем составе ни одного гетероатома. Это демонстрирует, что реализация высокого аффинитета к СВ-рецепторам возможна исключительно за счет Ван-Дер-Ваальсовых сил, что было открыто и доказано профессором J. W. Huffman-ом.

(есть еще вики)

Нафтилметилиндолы

Нафтоилпирролы

К этой группе относятся соединения 3-нафтоилпиррола, синтезированные в лаборатории J. W. Huffman-а в рамках работы по молекулярному моделированию и изучению зависимостей между структурами соединений и каннабиноидной активностью. Общая структурная формула нафтоилпирролов приведена на рисунке

Некоторые из полученных соединений, например, такие как JWH-307 и JWH-370 показали высокое сродство к обоим типам рецепторов.

Индазолкарбоксамиды

Информации о группе нет

Отдельные представители синтезированы Байер и Пфайцер в 2008-2010 годах (поиск анальгетиков)

Индолкарбоксамиды.

Индолкарбоксилаты

"Спайс" – "курительные смеси", "миксы", "ароматические благовония" – относится к синтетическим каннабиноидам.

Как отмечают авторы аналитического обзора "Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы", опубликованного в 10-м номере журнала "Наркология" за 2012 год, одними из наиболее мощных синтетических каннабиноидов с выраженным наркотическим эффектом следует считать вещества группы CP-47497 и HU-210 . Агенты CP-47497, CP-47497-C6, CP-47497-C8 и CP-47497-C9 в 2011 году синтезированы сотрудниками американской фармацевтической компании "Pfizer Inc." . Препарат HU-210 создан в Иерусалимском университете (отсюда и аббревиатура HU – Hebrew University – Еврейский Университет) в 1988 году под руководством профессора R. Mechoulam . В соответствии с общепринятой классификацией агонистов CB1-рецепторов соединения группы CP-47497 относят к "неклассическим" синтетическим каннабиноидам, а HU-210 – к "классическим" .

Большинство классических синтетических каннабиноидов, в обычной, ненаучной среде именуемых как "курительные смеси" или "спайсы", синтезировано под руководством профессоров J.W. Huffman и A. Makriyannis. Отсюда и соответствующие аббревиатуры: "JWH" и "AM".

– получение высокоаффинных, то есть, обладающих высоким сродством с клеточными мембранами, лигандов – нейтральных молекул, ионов или радикалов, связанных с центральным атомом комплексного соединения, для каннабиноидных рецепторов второго подтипа (CB2-рецепторы), поскольку агонисты соответствующих рецепторов представляются перспективными веществами с точки зрения лечения нейродегенеративных (вызывающих гибель нервных клеток), иммунных, онкологических и некоторых других заболеваний .

– антагонисты каннабиноидных рецепторов первого подтипа (CB1-рецепторы) рассматриваются как потенциальные средства лечения химических зависимостей (никотиновой, опиатной, кокаиновой, алкоголизма, зависимости от каннабиса и др.), ожирения .

– агенты, родственные к каннабиноидным рецепторам, считаются незаменимыми при изучении эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем .

Под маркой "спайс" производятся различные разновидности: Spice Silver, Spice Gold, Spice Diamond, Spice Arctic Synergy, Spice Tropical Synergy, Spice Egypt и т.д. Помимо этого, в компьютерной сети "Интернет" и специализированных легальных и нелегальных торговых точках продаются смеси, для которых заявлено действие, аналогичное действию "спайс": Yucatan Fire, Zoom, Gidra, Smoke, Sence, ChillX, Highdi’s Almdrohner, Earth Impact, Gorillaz, Skunk, Genie, Galaxy Gold, Space Truckin, Solar Flare, Moon Rocks, Blue Lotus, Aroma, Scope и др., причем номенклатура этих разновидностей непрерывно увеличивается .

По данным проведенного в 2013 году российскими учеными исследования , за период 2011-2013 гг. в мире в незаконном обороте впервые выявлены несколько десятков синтетических каннабиноидов. Они принадлежат как к уже известным химическим группам (нафтоилиндолам, бензоилиндолам, фенилацетилиндолам, нафтоилпирролам, адамантоилиндолам), так и к соединениям с иным строением (циклопропилиндолам, адамантилиндолкарбоксамидам, адамантилиндазолкарбоксамидам, индазолкарбоксамидам, индолкарбоксамидам, хинолининдолкарбоксилатам). Для большинства впервые выявленных агентов отсутствуют сведения об их сродстве к CB1-каннабиноидным рецепторам, биологической активности и способности формировать синдром зависимости. При этом постоянно продолжается введение в незаконный оборот все новых синтетических каннабиноидов.

Что же представляют собой наркосодержащие курительные смеси?

Это смесь синтетических психоактивных веществ-каннабиноидов, схожих с теми, что содержатся в растительной конопле, методом распыления нанесенная на обыкновенную сушеную траву. Ее обычно курят, некоторые употребляют внутрь, заваривая как чай. Наркотический эффект наступает практически мгновенно и чаще всего по силе превосходит эффект от курения натуральных препаратов каннабиса, однако менее продолжителен по времени.

В молодежной среде сегодня активно культивируется миф, что "спайс" – аналог марихуаны, менее вредный по своим эффектам.

Однако это лишь плод трудов пропаганды наркодилеров. Научно доказано, что действующие вещества синтетических "спайсов" во много раз активнее психоактивных веществ натуральных растительных препаратов из группы каннабиса, что только увеличивает вероятность токсических эффектов.

Несмотря на то, что первые сведения о продаже "курительных смесей" появились в компьютерной сети "Интернет" в 2004 году, только в декабре 2008 года одновременно и независимо одна от другой, немецкая фармацевтическая компания "THC Pharma" и австрийская "AGES PharmMed" сообщили об обнаружении JWH-018 в составе ряда этих смесей . В трех смесях: "Spice Gold", "Silver" и "Diamond" исследователи обнаружили нафтоилиндольное соединение JWH-018, принадлежащее к группе аминоалкилиндолов.

В 2009 году немецкие ученые сообщили об обнаружении синдрома зависимости у пациента, регулярно (на протяжении 8 месяцев) употреблявшего "курительную смесь" "Spice Gold". На фоне отъема наркотика развилась клиника абстинентного синдрома, в которой преобладали вегетативные, то есть, тех или иных органов и систем, неврологические и соматические расстройства . Это вещество стали внимательно изучать. В результате проведенных исследований выяснилось, что она содержит JWH-018. Так началось изучение природы психотропных соединений, входящих в "спайс" .

JWH-018 был синтезирован в 1998 году группой упоминавшегося выше профессора Дж. Хаффмана (Clemson University, США) при исследовании структурно-функциональных аналогов нестероидных противовоспалительных средств . Несмотря на то, что структура JWH-018 и ряда других соединений, синтезированных в этой лаборатории, не давала оснований предполагать наличие у них активности, подобной таковой при приеме препаратов конопли, многие из них оказывали на животных действие, подобное содержащемуся в них тетрагидроканнабинолу (THC), а также обладали сродством к каннабиноидным рецепторам центрального и периферического типов (CB1 и СВ2 соответственно).

В течение 2009 года JWH-018 был обнаружен в составе образцов "спайс" в Польше, Великобритании, Словакии, Финляндии и Ирландии. Одновременно судебные эксперты университета Фрайбурга совместно с сотрудниками федеральной криминальной полиции Германии сообщили о выявлении в образцах "спайс" гомолога синтетических каннабиноидов CP47,497, обладающего более высоким сродством к CB1-рецепторам, чем содержащийся в натуральной конопле ТНС, а также, их диастереоизомеров и предполагаемого эндогенного каннабиноида олеамида . Соединение CP 47,497 было обнаружено также в образцах "спайс" из Великобритании, Словакии и Финляндии. Тем временем в Дании и Нидерландах был конфискован другой синтетический каннабиноид, гомолог JWH-018, JWH-073, обладающий свойствами частичного агониста СВ1 и СВ2-каннабиноидных рецепторов. Позже JWH-073 был обнаружен в образцах "спайс" из Германии и Финляндии. В трех курительных смесях, реализуемых через компьютерную сеть "Интернет" on-line фирмой "TICTAC Communications Ltd." был обнаружен нафтолилиндол JWH-398, обладающий преимущественным сродством к СВ1-каннабиноидным рецепторам. Аналогичными свойствами обладает фенилацетилиндол JWH-250, партии которого были конфискованы федеральной криминальной полицией Германии. Чуть позже Управление по борьбе с наркотиками США сообщило о наличии в продуктах "спайс" другого синтетического каннабиноида – HU-210.

Официально все перечисленные выше соединения были синтезированы в качестве молекулярных инструментов для исследования эндоканнабиноидной системы человека. Ни одно из них не было зарегистрировано в качестве лекарственного препарата в странах Европейского Союза, ни для одного из них не было официально опубликованных данных о токсичности и почти ничего не было известно об их воздействии на человека . Все познавалось в процессе изучения последствий воздействия "спайс" и их аналогов у его потребителей.

С тех пор прошло более 3-х лет. Уже доказанным является не только тот факт, что употребление растительных каннабиноидов может инициировать преходящие психотические эпизоды, но и служить предрасполагающим фактором развития длительной параноидной формы шизофрении , но и то, что синтетические агонисты СВ1-рецепторов, то есть, синтетические каннабиноиды, содержащиеся в курительных смесях типа "спайс", также способны продуцировать подобные разрушающие психику потребителя эффекты . Причем за более короткие сроки.

Подобный случай описан в 2007 году в работе немецких исследователей. Пациент в возрасте 25 лет поступил с жалобами на повышенную тревожность. При обследовании были выявлены элементы бреда отношения (считает, что его поведение контролируется чипом, имплантированным в живот несколько лет назад). Со слов матери, начиная с 18 лет, имели место повторные психотические эпизоды, связанные с употреблением натурального каннабиса. Из анамнеза известно, что у двоюродной бабушки и у двоюродного брата диагностировалась параноидная шизофрения. Последние несколько лет пациент находился под наблюдением психиатра и получал поддерживающую терапию в виде нейролептика амисульприда (800 мг). Со слов матери и пациента, состояние резко ухудшилось после курения "спайс" (трехкратно, по 3 г.): появились галлюцинации, которых раньше никогда не было. Токсикологический анализ мочи на присутствие психоактивных веществ и их метаболитов дал отрицательные результаты. Авторы проведенного исследования по его итогам предположили, что синтетические каннабиноиды обладают более высоким потенциалом к формированию психозов и предпсихотических состояний в сравнении с препаратами каннабиса .

В 2011 году итальянские исследователи проанализировали 17 случаев острых отравлений синтетическими каннабиноидами в центре отравлений г. Павиа (Ломбардия, Италия) за период 2008-2010 гг. В 15 случаях идентифицированы названия использованных продуктов: "Spice", "N-Joy", "Forest Green" и др. В результате были выявлены и описаны следующие симптомы "спайсового" отравления: учащенное сердцебиение (13), сильное эмоциональное возбуждение, сопровождаемое чувством тревоги и страха (12), спутанность сознания (8), расширение зрачка (7), галлюцинации (5), нарушения чувствительности кожи в различных местах (5), сердцебиения (4), сонливость (3), сухость во рту (3), обмороки (2), головокружения (2), дрожание конечностей (2), повышение кровяного давления (1), нарушение работы глазной (цилиарной) мышцы, вследствие чего формирование нечеткого зрения (1), подергивания туловища и конечностей (2), расстройства речи (1), быстрые непроизвольные движения глаз (1), раздвоение изображения в глазах (1), пониженное артериальное давление (1), нарушения частоты дыхания (1), тошнота (1). В двух случаях наблюдалась кома и в двух – судорожные припадки. В крови 10 пациентов идентифицированы синтетические каннабиноиды: JWH-122 (5 случаев), JWH-122 и JWH-250 (3) и JWH-018 (2). Осуществлялось симптоматическое лечение, при необходимости назначались транквилизаторы 1,4-бензодиазепины. Проявления интоксикации исчезали в течение первых суток, осложнений отмечено не было .

В работе немецких исследователей, опубликованной в 2013 году , сообщается о случае отравления 31-летнего мужчины, выкурившего около 300 мг "курительной смеси" "Samurai King", содержащей новый синтетический каннабиноид MAM-2201. Ухудшение состояния было отмечено практически молниеносно: через несколько минут после приема вещества развились быстрые ритмические движения конечностей или туловища (тремор), наблюдалась многократная рвота. Пациент был госпитализирован в состоянии спутанного сознания и ажитации – сильного эмоционального возбуждения, сопровождаемого чувством тревоги и страха, переходящего в двигательное беспокойство. Через 30 минут после курения зрачки были расширены, пульс составил 144 удара в 1 минуту, артериальное давление – 160/100 мм.рт.ст. Психическое состояние нормализовалось через 1,5 часа после употребления "курительной смеси".

Как показало аналитическое исследование зарубежных научных источников академика Российской академии медицинских наук Софронова Г.А. с соавторами , даже кратковременное употребление синтетических каннабиноидов нередко сопровождается формированием психозов. Это отмечалось как у людей без психиатрической патологии в анамнезе, так и у психиатрических пациентов в состоянии ослабления симптомов заболевания (ремиссии).

Так, N. Van der Veer и J. Friday в 2011 году наблюдали троих пациентов в возрасте 20-30-ти лет с выраженным психозом, развившимся после многократных употреблений "курительных смесей", содержащих синтетические каннабиноиды . У всех троих предшествовавшей психиатрической патологии не выявлено. В моче потребителей какие-либо психоактивные вещества или их метаболиты не определялись. На протяжении 3-4 недель до поступления сообщалось о регулярном курении "спайс". В анамнезе у одного пациента – психотический эпизод, связанный с употреблением психостимуляторов амфетаминового ряда. У двух пациентов были выявлены элементы бреда (отношения, преследования), обманы восприятия. У третьего больного обнаружены элементы бреда подмены и склонность к суициду. Пациенты на протяжении не менее двух недель находились в психиатрическом стационаре. В схемы медикаментозной терапии включались антипсихотики "Галоперидол" или "Рисперидон".

Как отмечают исследователи, острые проявления воздействия синтетических каннабиноидов сходны с эффектами каннабиса . При систематическом приеме этих веществ также формируются "традиционные" синдромы толерантности, психической зависимости, абстинентный синдром , что позволяет отнести данную патологию в соответствии с последней версией использующейся медицинскими работниками во всем мире Международной классификации болезней 10-го пересмотра к разделу F12 "Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением каннабиноидов".

Как известно, в состав натурального каннабиса, кроме дельта-9-тетрагидроканнабинола, входит ряд других алкалоидов, включая и каннабидиол, обладающий антипсихотической активностью и способный подавлять зависимое поведение . Следовательно, синтетические каннабиноиды представляют опасность не только как высокоэффективные наркогенные агенты, но и могут провоцировать серьезные психические заболевания. При обобщении клинических эффектов синтетических каннабиноидов, обнаруженных к настоящему моменту, авторами проведенного в России аналитического исследования сделан вывод о том, что по данным параметрам они превосходят дельта-9-тетрагидроканнабинол (частые передозировки, психотические эпизоды, более выраженный абстинентный синдром) .

Проблемы со здоровьем у людей, употребляющих содержащиеся в "курительных смесях" синтетические каннабиноиды, касаются не только психических расстройств, но и нарушений функционирования других органов и систем человека.

В частности, известно, что при их приеме повышается частота сердечных сокращений и артериальное давление, что значительно повышает риск развития инфарктов и инсультов. Кроме того, при расследовании 4-х случаев острой почечной недостаточности у молодых людей, проведенном сотрудниками Университета Алабамы в Бирмингеме (США), была выявлена связь между острым заболеванием почек и приемом ими синтетических каннабиноидов .

Согласно докладу "Понимание феномена "Спайс", опубликованному в ноябре 2009 года Европейским мониторинговым центром по наркотикам и наркозависимости (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction – EMCDDA), "курительные смеси" стали доступными в компьютерной сети "Интернет" в 2006 году. Тогда же они привлекли внимание EMCDDA.

В России эти вещества появилась около шести лет назад, широкое распространение получили весной 2009-го. Один из наблюдавших за тем временем журналистов так описывает эту картину. "Толпы наркоманов появились в тесных двориках, где как по команде открылись яркие палатки с надписями "Благовония". Суженные или расширенные зрачки, без перерыва подъезжающие джипы – по интенсивности наркоманская "движуха" этого времени напоминала героиновую волну конца 90-х, когда скверы были завалены шприцами. То поколение "скололось", вымерло целиком, и у многих было ощущение перемены: казалось, новые молодые не хотят покрываться язвами, гнить заживо и умирать. Но появился "спайс"..." . Под видом "удобрений для комнатных растений", "средств от колорадских жуков", "ароматических благовоний", "курительных смесей" и т.п.

Так, с августа по октябрь 2009 года только в Республике Татарстан в медицинские учреждения с острыми отравлениями "спайсом" поступило около 50 человек. В Нижегородской области с октября 2009 года по январь 2010 года в больницы с признаками отравления поступил 141 человек, в том числе 31 несовершеннолетний. За тот же период в одну из больниц Пензенской области обратилось за помощью 36 потребителей "спайса", 28 из них были госпитализированы с диагнозом "острый психоз". В Республике Татарстан, Нижегородской, Новосибирской, Оренбургской, Пензенской, Свердловской областях и других регионах были зарегистрированы факты госпитализации подростков в связи с отравлением данными смесями, а также суициды после их употребления.

Борьба с новым, сводящим с ума молодых россиян явлением, началась во многом благодаря акции проправительственной общественной организации "Молодая гвардия Единой России", которая 31 марта 2009 года в городе Саратове провела массовую акцию протеста у магазина по продаже "растительных благовоний". На следующий день отреагировал местный Облпотребнадзор, запросивший у главного областного нарколога информацию о случаях обращения за медицинской помощью после употребления подобных "курительных смесей". Никаких примеров опасности этих веществ, в научной среде называемых энтеогенами, для здоровья человека Облпотребнадзор общественности не представил и тогда в дело вступил Роспотребнадзор.

9 апреля 2009 года, когда разнообразные виды наркосодержащих "курительных смесей" уже встречались практически в любом регионе России, глава Роспотребнадзора Г.Г. Онищенко издал постановление "Об усилении надзора за реализацией курительных смесей", где указал, что в смесях "Спайс", "Эксцесс" (Ex-ses), состоящих из гавайской розы, шалфея предсказателей и голубого лотоса, обнаружены психотропные и наркотические вещества (листья шалфея предсказателей содержат в себе галлюциноген сальвинорин-А, цветки голубого лотоса содержат химическое вещество апорфин и антиспазмотическое вещество нуциферин, воздействие которых имеет выраженный успокаивающий и эйфорийный эффект), в связи с чем продажа данных смесей запрещается, регионам принять меры к изъятию .

Санитарные врачи в регионах приступили к изъятию запрещенной продукции и убедились, что смесей указанного состава в продаже нет. На этикетках – красный клевер, мята, кукольник индийский и почти вся ботаническая энциклопедия. Люди получают отравления этой ботаникой точно так же, как запрещенными 3-мя травами, но оснований изымать товар у государственных надзорных служб не оказалось...

Усилия работников Роспотребнадзора вскоре были сведены на "нет". 1 мая 2009 года вступил в силу Федеральный закон Российской Федерации от 26 декабря 2008 г. №294-ФЗ "О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля", в соответствии с которым любые государственные надзорные органы могли теперь проверять предпринимателя только с санкции прокуратуры...

В открытой розничной сети "курительные смеси" не продавались. Агитация велась посредством рекламных листовок и через "друзей знакомых", реализация – через организованную сеть курьеров. Бороться с их распространением гражданским специалистам ведомства оказалось невозможно. Сотрудники правоохранительных органов также оказались бессильны вследствие указанного выше пробела в законодательстве. До тех пор, пока компоненты "смесей" на государственном уровне не были признаны наркотиками, привлечь к ответственности наркодилеров было невозможно. Почувствовав безнаказанность, торговцы увеличили оборот товара. Появилась реклама в общественных местах, на территории образовательных учреждений, в местах отдыха молодежи. В российских городах стали регулярно фиксировать случаи отравления этими веществами, в больницы начали поступать и взрослые, и подростки...

При анализе ситуации, связанной со значительным расширением списка № 1 постановления Правительства РФ № 681 от 30 июня 1998 г. (ред. 03.03.2012 г.) по каннабиноидам, выявляется, что в число наркотических средств могут быть включены низкоаффинные агонисты (частичные агонисты) СВ1-рецепторов, мало активные или инертные в наркогенном отношении. Разрешение возникшей ситуации возможно при разумном учете совокупности сведений как о структурном сходстве вновь включаемых в список агентов, так и об их биологической активности, в первую очередь – о наркогенном потенциале.

Г. Софронов, А. Головко, В. Баринов, В. Башарин, Е. Бонитенко, М. Иванов

Введение

Середина первого десятилетия нынешнего столетия охарактеризовалась появлением на наркорынке травяных смесей, содержащих синтетические агонисты каннабиноидных рецепторов. Выявленные агенты принадлежали к «классическим» каннабиноидам (HU-210), «неклассическим» каннабиноидам (CP-47497-C8), нафтоилиндолам (JWH-015, JWH-018, JWH-019, JWH-073, JWH-081, JWH-200, JWH-210, JWH-398), фенилацетилиндолам (JWH-203, JWH-250), бензоилиндолам (AM-694, RCS-4). Выделен и идентифицирован также олеамид, близкий по структуре эндогенному агонисту каннабиноидных рецепторов первого подтипа (CB1-рецепторы) анандамиду .

На нелегальном рынке новых синтетических психоактивных веществ (ПАВ) синтетические каннабиноиды (СК) постепенно завоевывают «лидирующие» позиции. Так, в 2008 г. в странах Евросоюза выявлено 13 новых наркотических средств, в том числе один СК - JWH-018. В 2010 г. обнаружено уже 41 новое наркотическое средство, из них 11 - синтетические каннабиноиды (JWH-015, JWH-019, 4′-метил-JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-203, JWH-210, AM-694, С2-вариант CP-47497-C8, RCS-4, 3-(4-гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол) .

Контролирующие органы стран Евросоюза и Российской Федерации отреагировали незамедлительно принятием соответствующих правовых актов, ограничивающих оборот СК. В частности, в нашей стране были внесены изменения в постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681 - постановлением Правительства № 1186 от 31 декабря 2009 г. . В список № 1 постановления № 681 дополнительно включены 26 синтетических каннабиноидов: JWH-007, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-098, JWH-116, JWH-122, JWH-149, JWH-175, JWH-176, JWH-184, JWH-185, JWH-192-JWH-200, CP-47497 (4 гомолога) и HU-210.

В 2010 г. позиции постановления № 681, соответствующие каннабиноидам-агонистам, дополнены фразой «…и его производные, за исключением производных, включенных в качестве самостоятельных позиций в перечень …» - постановление Правительства РФ № 882 от 30 октября 2010 г. . Количество групп СК списка № 1 также увеличилось: появились адамантоилиндолы, бензоилиндолы, пирролы, фенилацетилиндолы - постановление Правительства РФ от 6 октября 2011 г. N 822 . Решение вопроса об отнесении вновь появляющихся в обороте СК осуществляется на основании разъяснительного письма ФСНК . Есть основания предполагать, что в список № 1 могут быть включены соединения, наркогенная активность которых либо не изучена, либо отсутствует вовсе. Анализу сложившейся ситуации и посвящена данная статья.

История разработки синтетических каннабиноидов

Можно предположить, что создание новых каннабиноидов (агонистов, антагонистов и обратных агонистов) преследовало несколько целей:

Получение высокоаффинных лигандов для каннабиноидных рецепторов второго подтипа (СВ2-рецепторы), поскольку агонисты соответствующих рецепторов представляются перспективными с точки зрения лечения нейродегенеративных, иммунных, онкологических и иных заболеваний ;

Антагонисты каннабиноидных рецепторов первого подтипа (СВ1-рецепторы) рассматриваются как потенциальные средства лечения химических зависимостей (никотиновой, опиатной, кокаиновой, алкоголизма, зависимости от каннабиса и др.), ожирения ;

Агенты, тропные к каннабиноидным рецепторам, незаменимы при изучении эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем .

Первыми синтетическими каннабиноидами, по-видимому, следует считать вещества группы CP-47497 и HU-210 . Агенты CP-47497, CP-47497-C6, CP-47497-C8 и CP-47497-C9 синтезированы в американской фармацевтической компании Pfizer Inc. . Препарат HU-210 создан в Иерусалимском университете (отсюда и аббревиатура HU - Hebrew University - Еврейский Университет) в 1988 г. под руководством профессора R.Mechoulam . В соответствии с общепринятой классификацией агонистов СВ1-рецепторов , соединения группы CP-47497 относят к «неклассическим» каннабиноидам, а HU-210 - к «классическим».

Большинство синтетических каннабиноидов синтезировано под руководством профессоров J.W.Huffman и A.Makriyannis. По этой причине многие рассматриваемые агенты получили соответствующие аббревиатуры: «JWH» и «AM». В основном, они принадлежат к классам нафтоилиндолов, индолилнафтилметанов (нафтилметилиндолов), инденов (нафтилметилинденов), пирролов (нафтоилпирролов), фенилацетилиндолов , бензоилиндолов, адамантоилиндолов, а также к «классическим» и «неклассическим» каннабиноидам. Агенты, имеющие в структуре индольное кольцо, иногда объединяют в группу аминоалкилиндолов.

В табл. 1 представлены сведения об обнаруженных к настоящему времени в курительных смесях, конфискованных порошках, в плазме и в моче потребителей синтетических каннабиноидов.

Как видно, перечень табл. 1, в основном, соответствует «официальным» спискам синтетических каннабиноидов . Кроме агентов, уже идентифицированных в растительных смесях, в ближайшее время следует ожидать появления на рынке продуктов, содержащих соединение AM-679, производного адамантана 1-пентил-3-(1-адамантоил)индола и JWH-412 .

Биологическая активность СК изучена недостаточно, особенно их аддиктивный потенциал. Более определенно можно судить об их сродстве к CB1- и CB2-рецепторам. Этим вопросам посвящен следующий раздел статьи.

Таблица 1

Синтетические каннабиноиды, обнаруженные к настоящему времени

Биологическая активность синтетических каннабиноидов

Целесообразно распределить биологические свойства СК в две группы:

Эффекты молекулярно-клеточного уровня (способность связываться с CB1-рецепторами; проявления свойств агонистов CB1-рецепторов; способность модифицировать системы трансдукции, сопряженные с CB1-нейропередачей; наличие нейрохимических и нейрофизиологических паттернов, сопровождающих воздействие психоактивным веществом и пр.);

Эффекты организменного уровня, которые включают способность вызывать «традиционные» синдромы химической зависимости (синдромы психической зависимости и измененной толерантности, абстинентный), а также изменять ряд поведенческих и физиологических характеристик организма (гипотермическое, каталептогенное, антиноцицептивное действия, способность угнетать спонтанную двигательную активность).

Попытаемся проанализировать такую информацию применительно к СК, обнаруженным к настоящему времени.

В таблице 2 обобщены данные о сродстве обнаруженных синтетических каннабиноидов к СВ1-рецепторам.

Таблица 2

Сродство обнаруженных к 2012 г. синтетических каннабиноидов к СВ1-рецепторам

Большинство обнаруженных к настоящему времени СК обладает высоким аффинитетом к СВ1-рецепторам, многократно превосходящим таковой для Δ 9 -ТГК. У агентов JWH-047, JWH-049, JWH-176, JWH-180, JWH-184, JWH-251, JWH-253 и (1-(4-пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанона значения Ki близки к соответствующему показателю Δ 9 -тетрагидроканнабинола. С другой стороны, синтетические каннабиноиды JWH-015, JWH-167 и олеамид не могут рассматриваться в качестве высокоаффинных лигандов СВ1-рецепторов.

Считается, что существует достоверная, сильная, прямая корреляционная зависимость между биологической активностью (в том числе и наркогенным потенциалом) агонистов СВ1-рецепторов и их сродством к рецепторам . Это справедливо и в отношении СК (табл. 3). Так, высокоаффинные агонисты JWH-018, HU-210, С2-вариант CP-47497 значительно превосходят Δ 9 -ТГК по способности угнетать спонтанную двигательную активность, гипотермическому, антиноцицептивному и каталептогенному эффектам.

Таблица 3

Поведенческие и сомато-вегетативные эффекты синтетических каннабиноидов, обнаруженных к настоящему времени в растительных смесях (эксперименты на мышах)

К сожалению, для большинства синтетических каннабиноидов, выявленных к настоящему времени в курительных смесях, отсутствуют сведения об их биологической активности и в особенности - о наркогенном потенциале. Относительно агентов JWH-018, HU-210 и CP-47497 известно, что они превосходят по аддиктивному потенциалу Δ 9 -тетрагидроканнабинол . Так, HU-210 в тесте дискриминации на крысах был в 66 раз эффективнее Δ 9 -ТГК . Наркогенные эффекты JWH-007 и Δ 9 -ТГК сопоставимы, а JWH-015 уступает растительному каннабиноиду в этом отношении . Однако такие сведения получены с использованием только одного экспериментального подхода - методики обучения различению (дискриминации) ПАВ. Лишь в отношении HU-210 есть данные, подтверждающие его наркогенный потенциал у мышей в подтверждающие его наркогенный потенциал отношении и в особенности - о _______________________________________________________ опытах по внутривенному самовведению .

Тем не менее с большой вероятностью можно предполагать наличие высокой аддиктивной активности у агентов, чей аффинитет к СВ1-рецепторам превосходит сродство Δ 9 -ТГК. Это соответствует мнению D.R.Compton и др. о том, что высокоаффинным СВ1-агонистам присущ выраженный наркогенный потенциал. В равной степени это относится и к наркотикам, которые могут появиться на нелегальном рынке (JWH-412, AM-679, 1-пентил-3-(1-адамантоил)индол и др.) .

Наблюдения из клинической практики

Первые публикации о неблагоприятных последствиях систематического потребления травяных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды, появились в СМИ. В научной литературе этот вопрос активно обсуждается с 2009-2010 гг.

Острые проявления воздействия СК сходны с эффектами каннабиса . При систематическом приеме рассматриваемых агентов формируются «традиционные» синдромы толерантности, психической зависимости, абстинентный , что позволяет отнести данную патологию к F12 «Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением каннабиноидов». При этом следует отметить, что наркологические аспекты клинических наблюдений представлены менее значимо по сравнению с токсикологической (токсикокинетической) и психиатрической составляющими.

Действительно, за последние годы опубликованы наблюдения множества случаев передозировок при употреблении травяных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды, формирования психотических состояний , однако психопатологические аспекты (скорость формирования синдромов зависимости, прогредиентность течения болезни, коморбидность и пр.) до настоящего времени не оценивались.

О передозировках при употреблении курительных смесей, содержащих СК, сообщили специалисты разных стран: США , Италии , Германии , Швеции . Отмечается значительный рост количества отравлений синтетическими каннабиноидами за последние годы. Например, в США число подобных инцидентов составило: в 2009 г. - 13, в 2010 г. - 2906, в 2011г. - 6959, а за январь-февраль 2012 г. - 1261 случай .

C.A.Locatelli и др. проанализировали 17 случаев острых отравлений синтетическими каннабиноидами в центре отравлений г. Павиа (Ломбардия, Италия) за период 2008-2010 гг. В 15 случаях идентифицированы названия использованных продуктов: «Spice», «N-Joy», «Forest Green» и др. Констатировали следующие симптомы отравления: тахикардия (13), ажитация/тревожность (12), спутанность сознания (8), мидриаз (7), галлюцинации (5), парестезии (5), сердцебиения (4), сонливость (3), сухость во рту (3), обмороки (2), головокружения (2), тремор (2), гипертония (1), спазм аккомодации (1), клонические и хореатетозные подергивания (2), афазия (1), нистагм (1), диплопия (1), гипотензия (1), диспноэ (1), тошнота (1). В двух случаях наблюдалась кома и в двух - судорожные припадки. В крови 10 пациентов идентифицированы синтетические каннабиноиды: JWH-122 (5 случаев), JWH-122 и JWH-250 (3) и JWH-018 (2). Осуществлялось симптоматическое лечение, при необходимости назначались 1,4-бензодиазепины. Проявления отравления купировались в течение первых суток, осложнений не отмечено.

В работе рассмотрены два случая отравления пациенток в возрасте 20 и 22 года, куривших Spice «Banana Cream Nuke». У старшей пациентки отмечались тревожность, вздрагивание, ощущение сердцебиения после использования продукта. У младшей к этому добавлялось чувство страха. При поступление у нее отмечалась тахикардия 126 в 1 мин. У обеих больных выполнен токсикологический анализ мочи на наличие ПАВ (опиаты/опиоиды, амфетамины, БД и пр.) - все анализы отрицательные. На синтетические каннабиноиды и их метаболиты обследование не выполнялось. В употреблявшемся продукте обнаружены JWH-018 и JWH-073. Через 1 час после поступления симптомы отравления исчезли.

U.S.Zimmermann и др. сообщили о формировании синдрома зависимости у пациента, регулярно (на протяжении 8 месяцев) употреблявшим «Spice Gold». На фоне отъема наркотика развилась клиника абстинентного синдрома, в которой преобладали вегетативные, неврологические и соматические расстройства.

Но даже кратковременное употребление СК нередко сопровождается формированием психозов. Это отмечалось как у людей без психиатрического преморбида, так и у психиатрических пациентов в состоянии ремиссии.

К примеру, N.Van der Veer и J.Friday наблюдали троих пациентов в возрасте 20-30 лет с выраженным психозом, развившимся после многократных употреблений курительных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды. У всех троих предшествовавшей психиатрической патологии не выявлено. В моче больных какие-либо ПАВ или их метаболиты не определены. На протяжении 3-4 недель до поступления наблюдалось регулярное курение «Spice». В анамнезе у одного пациента - психотический эпизод, связанный с употреблением амфетаминов. У двух пациентов выявлены элементы бреда (отношения, преследования), обманы восприятия. У третьего больного обнаружены элементы бреда подмены и склонность к суициду. Пациенты на протяжении не менее двух недель находились в психиатрическом стационаре. В схемы терапии включались галоперидол или рисперидон.

Как известно, употребление растительных каннабиноидов может не только инициировать преходящие психотические эпизоды, но и служить предиспонирующим фактором развития длительной параноидной формы шизофрении . По-видимому, это справедливо и в отношении синтетических агонистов СВ1-рецепторов.

Данный случай приводится в работе . Пациент в возрасте 25 лет поступил с жалобами на тревожность. Выявлены элементы бреда отношения (считает, что его поведение контролируется чипом, имплантированным в живот несколько лет назад). Со слов матери, начиная с 18 лет, имели место повторные психотические эпизоды, связанные с употреблением каннабиса. Из анамнеза известно, что у двоюродной бабушки и у двоюродного брата диагностировалась параноидная шизофрения. Последние несколько лет пациент находился под наблюдением психиатра и получал поддерживающую монотерапию в виде амисульприда (800 мг). Со слов матери и пациента, состояние резко ухудшилось после курения «Spice» (трехкратно, по 3 г): появились галлюцинации, которых раньше не было. Токсикологический анализ мочи на присутствие ПАВ и их метаболитов дал отрицательные результаты. Авторы полагают, что синтетические каннабиноиды обладают более высоким психотическим потенциалом в сравнении с препаратами конопли. Как известно, в состав каннабиса, кроме Δ 9 -тетрагидроканнабинола, входит ряд других алкалоидов, включая и каннабидиол, обладающий антипсихотической активностью и способный подавлять аддиктивное поведение . Следовательно, синтетические каннабиноиды представляют опасность не только как высокоэффективные наркогенные агенты, но могут провоцировать серьезные психические заболевания.

Итак, анализ биологических эффектов организменного уровня указывает на сходство между синтетическими каннабиноидами и Δ 9 -ТГК. Однако СК представляются веществами с бóльшим токсическим и аддиктивным потенциалами . Выраженная биологическая активность СК в определенной степени может объясняться как их высоким сродством к СВ1-рецепторам, так и особенностями токсикокинетики. В частности, особенностью превращений синтетических каннабиноидов в I фазе биотрансформации является образование нескольких (а не одного, как в случае с D 9 -ТГК) активных метаболитов. Так, при метаболизме JWH-018 таковыми являются девять моногидроксилированных интермедиатов .

Наконец, при обсуждении неблагоприятных последствий употребления травяных смесей следует учитывать возможность поступления в организм курильщиков сразу нескольких СК, каждый из которых значительно превосходит D 9 -ТГК по сродству к СВ1-рецепторам, а следовательно - и по биологической активности. Так, в работе оценивали концентрации синтетических каннабиноидов в плазме крови потребителей травяных смесей (101 проба). В 57 образцах плазмы содержался хотя бы один синтетический каннабиноид: JWH-018, JWH-073, JWH-081 и JWH-250. В 10 пробах плазмы обнаружен только один агент, 35 содержали два наркотика, 8 проб - три и в 4 образцах - 4 различных синтетических каннабиноида.

Юридические аспекты проблемы

Включение какого-либо вещества в список № 1 постановления Правительства - серьезное событие, влекущее за собой многочисленные последствия: необходимость обеспечить идентификацию данного агента, каскад репрессивных мероприятий, изменения судеб отдельных людей, их семей и пр. Понятно, что соединение должно обладать такой совокупностью биологических свойств (эффектов), которая позволила бы отнести конкретный препарат к психоактивным веществам (ПАВ). Это справедливо и в отношении синтетических каннабиноидов.

По нашему мнению, такими биологическими свойствами должны быть:

Высокий аффинитет конкретного агента к СВ1-рецепторам, не уступающий, как минимум, соответствующему параметру для Δ 9 -тетрагидроканнабинола;

Наличие свойств агониста СВ1-рецепторов;

Присутствие биологической активности (седативное, антиноцицептивное, гипотермическое и каталептогенное действия) и аддиктивного потенциала. При этом наличие наркогенной активности является решающим.

Если говорить о СК, выявленных к настоящему в курительных смесях, то большинству из них присуща высокая тропность к каннабиноидным рецепторам 1-го подтипа, нередко многократно, либо на 1-2 порядка превосходящая соответствующий показатель для Δ 9 -ТГК (табл. 2). Для многих выявлен высокий биологический и наркогенный потенциал. Можно предположить, что появление на наркорынке наиболее активных СК - целенаправленная политика.

Динамика процесса также весьма характерна: появление нового агента сопровождается немедленным включением его в соответствующие ограничительные перечни конкретных стран. S.Dresen и др. назвали подобную последовательность событий продолжением игры в кошки-мышки. Это, впрочем, характерно не только для синтетических каннабиноидов, но и для наркотических средств других групп, например, для психостимуляторов. Возникло представление о т.н. «дизайнерских наркотиках», когда на рынок внедряется новое соединение, еще не включенные в запретительные списки.

В отечественном законодательстве проблема решается иначе: используется ограничения превентивного характера, основанные исключительно на структурном сходстве синтетических каннабиноидов. Можно говорить, что появление какого-либо соединения в ограничительном списке предшествует внедрению его в составе травяных смесей на нелегальном рынке.

Так, по сообщению ФСКН, список № 1 может включать более 100 наименований синтетических каннабиноидов . Среди них - 28 фенилацетилиндолов. Вероятнее всего, речь идет о вновь синтезированных агентах из работы . Однако многие из веществ этого списка явно не относятся к высокоаффинным агонистам СВ1-рецепторов: JWH-201 (Ki=1064±21 нМ), JWH-202 (Ki=1678±63 нМ), JWH-205 (Ki=124±23 нМ), JWH-206 (Ki=389±25 нМ), JWH-207 (Ki=1598±134 нМ), JWH-208 (Ki=179±7 нМ), JWH-209 (Ki=746±49 нМ), JWH-248 (Ki=1028±39 нМ), JWH-303 (Ki=117±10 нМ), JWH-313 (Ki=422±19 нМ), JWH-315 (Ki=430±24 нМ) и JWH-316 (Ki=2862±670 нМ). Для сравнения: Ki для Δ 9 -ТГК составляет 42,6 нМ . Некоторые из них протестированы на предмет присутствия антиноцицептивного, гипотермического и седативного эффектов . Как и следовало ожидать, низкоаффинные лиганды значительно уступали по изучаемым показателям Δ 9 -ТГК. Даже если предположить присутствие у веществ рассматриваемой группы свойств частичных агонистов СВ1-рецепторов, это не дает оснований причислять их к наркотическим средствам. В самом деле, низкоаффинный СВ1-агонист JWH-205 в тесте дискриминации многократно уступал Δ 9 -ТГК, а JWH-201 в наркогенном отношении был инертен . Поэтому можно предположить, что синтетические каннабиноиды с константой ингибирования, превышающей в 2-3 раза аналогичный показатель для Δ 9 -тетрагидроканнабинола не обладают наркогенным потенциалом. В таком случае включение их в список № 1 не вполне корректно.

Похожая ситуация складывается и с нафтоилпирролами. В работе рассмотрены 28 соединений: JWH-145-147, JWH-150, JWH-156, JWH-243-246, JWH-292-293, JWH-307-309, JWH-346-348 и JWH-363-373. Некоторые из них уступали Δ 9 -ТГК по сродству к СВ1-рецепторам: JWH-156 (Ki=404±18 нМ), JWH-243 (Ki=285±40), JWH-244 (Ki=130±6 нМ), JWH-245 (Ki=276±4 нМ), JWH-347 (Ki=333±17 нМ), JWH-348 (Ki=218±19 нМ), JWH-363 (Ki=245±5 нМ), JWH-366 (Ki=191±12 нМ). Все агенты принадлежат к 1-алкил-2-фенил-4-(1-нафтоил)пирролам и 1-пентил-2-арил-4-(1-нафтоил)пирролам. Известны также структурно более простые нафтоилпирролы, в которых варьирует лишь N-алкильный радикал пиррола (от метила до гептила). Все они относятся к низкоаффинным лигандам СВ1-рецепторов (Ki в пределах 300-10000 нМ). Биологическая активность таких агентов расценивается как очень низкая .

Известно также более 10 производных CP-47497, обладающих крайне низким сродством к СВ1-рецепторам (Ki в диапазоне от 193 нМ до > 10000 нМ) .

Наконец, ранее нами высказывалось сомнение в целесообразности включения в ограничительный перечень аминоалкилиндолов с низким аффинитетом к СВ1-рецепторам JWH-194 (Ki=127±19 нМ), JWH-195 (Ki=113±28 нМ), JWH-196 (Ki=151±18 нМ) и JWH-197 (Ki=323±28 нМ) .

Итак, можно говорить о том, что в список № 1 постановления Правительства № 681 от 30.06.1998 г. заведомо включаются вещества, аддиктивный потенциал которых чаще не оценивался. В случаях, когда наркогенные свойства агента подтверждены, оказывается, что для этих целей использовался единственный экспериментальный подход - методика обучения различению (дискриминации) ПАВ. Между тем, в соответствии с руководящим документом , для решения подобной задачи должны использоваться несколько методов: выработка условно рефлекторной реакции предпочтения места, оценка изменения интенсивности реакции самостимуляции мозга под влиянием каннабиноидов, изучение способности животных к формированию поведения самовведения наркотиков.

Для исключения юридических парадоксов и необоснованного использования репрессивных мер юридическому и медико-биологическому экспертным сообществам следует определиться, что же должно являться решающим при включении новых «дизайнерских» наркотиков, в частности, синтетических каннабиноидов в ограничительные списки: структурное сходство соединений, сведения об их аддиктивном потенциале, или разумнее использовать оба этих подхода?

Заключение

Синтетические каннабиноиды, принадлежащие к т.н. «дизайнерским наркотикам», активно внедряются на нелегальном рынке в составе травяных смесей. К настоящему времени перечень соединений данного ряда, выявленных с помощью химико-токсикологического анализа, превысил величину в 40 наименований. Для большинства агентов установлено высокое сродство к каннабиноидным рецепторам первого подтипа. Как правило, оно существенно превышает соответствующий показатель для Δ 9 -тетрагидроканнабинола. Биологическая активность (антиноцицептивный, гипотермический, каталептогенный эффекты и угнетение спонтанной двигательной активности) оценена примерно у половины обнаруженных синтетических каннабиноидов. Чаще токсиканты превосходили в этом отношении Δ 9 -ТГК. Аддиктивный же потенциал изучен у значительно меньшего числа препаратов. При обобщении клинических эффектов синтетических каннабиноидов, обнаруженных к настоящему моменту, складывается впечатление о том, что по данным параметрам они превосходят Δ 9 -тетрагидроканнабинол (частые передозировки, психотические эпизоды, более выраженный абстинентный синдром). При анализе ситуации, связанной со значительным расширением списка № 1 постановления Правительства РФ № 681 от 30 июня 1998 г. (ред. 03.03.2012 г.) по каннабиноидам, выявляется, что в число наркотических средств могут быть включены низкоаффинные агонисты (частичные агонисты) СВ1-рецепторов, мало активные или инертные в наркогенном отношении. Разрешение возникшей ситуации возможно при разумном учете совокупности сведений как о структурном сходстве вновь включаемых в список агентов, так и об их биологической активности, в первую очередь - о наркогенном потенциале.

Литература

1. Головко А.И., Софронов А.Г., Софронов Г.А. "Новые" запрещенные каннабиноиды. Нейрохимия и нейробиология // Наркология. - 2010. - № 7. - С. 68-83.

2. Митин А.В. Исследование курительных ароматических смесей // Судебная экспертиза. - 2010. - № 1. - С. 30-39.

3. О производных наркотических средств и психотропных веществ / ФСКН РОССИИ. URL: http://huffman.chelcool.com/media/proizvodnie.pdf

4. Постановление Правительства Российской Федерации № 681 от 30 июня 1998 г. "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации" (ред. 03.03.2012 г.).

5. Постановление Правительства РФ от 30 октября 2010 г. N 882 "О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации по вопросам, связанным с оборотом наркотических средств и психотропных веществ".

6. Постановление Правительства РФ от 31 декабря 2009 г. N 1186 "О внесении изменений в некоторые постановления Правительства Российской Федерации по вопросам, связанным с оборотом наркотических средств" (с изменениями от 27 ноября 2010 г.).

7. Постановление Правительства РФ от 6 октября 2011 г. N 822 "О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации в связи с совершенствованием контроля за оборотом наркотических средств".

8. Прекурсоры под контролем государства. URL: http://www.fskn.gov.ru/includes/periodics/news/2011/1028/005315588/detail.shtml

9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл. -кор. РАМН проф. Р.У.Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - 832 с.

10. Соболевский Т.Г., Прасолов И.С., Родченков Г.М. Использование масс спектрометрии для структурной идентификации продуктов метаболизма синтетического каннабиноида JWH 018 и их определения в моче человека // Масс-спектрометрия. - 2010. - Т. 7, № 3. - С. 175-182.

11. Шевырин В.А. 1-Пентил-3-(4-метоксибензоил)индол - новый синтетический компонент в составе растительных курительных смесей // Судебная экспертиза. - 2010. - № 3. - С. 49-55.

12. Юрченко Р.А., Каплин А.В., Поляков Ю.С., Лещев С.М., Винарский В.А., Шевчук Т.А. Пробоподготовка и количественное определение «синтетических каннабиноидов» в растительных смесях типа «Спайс» // Судебная экспертиза. - 2010. - № 4. - С. 81-93.

13. American Association of Poison Control Centers / Synthetic Marijuana Data Updated March 15, 2012. URL: http://www.aapcc.org/dnn/Portals/0/Synthetic%20Marijuana%20Data%20for%20Website%203.15.2012.pdf

14. Aung M.M., Griffin G., Huffman J.W., Wu M., Keel C., Yang B., Showalter V.M., Abood M.E., Martin B.R. Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB 1 and CB 2 receptor binding // Drug Alcohol Depend. - 2000. - Vol. 60, № 2. - P. 133-140.

Конопля окружена «наркоманским» ореолом, и обсуждение этого растения с позиций медицины часто воспринимается лишь как повод для разговора о легализации марихуаны. Текст, который вы читаете, не связан с дискуссией на эту тему. Речь пойдет о том, что может дать это растение медицине.

Растения для веревок

Естественным источником каннабиноидов является конопля посевная (Cannabis sativa ) (рис. 1) - двудомное растение, у которого отдельно существуют особи с мужскими и женскими цветками. Конопля достаточно неприхотлива, чтобы выращивать ее в промышленных масштабах.

Конопля долгое время была источником материала для тканей и веревок: знаменитые пеньковые веревки делали именно из конопляных волокон. Также разные части каннабиса использовали в качестве косметических средств и пускали на корм скоту. Психотропное действие конопли людям также было известно, но в этом качестве она применялась относительно редко.

Промышленное использование конопли серьезно ограничили в 1961 году из-за вступления в силу «Единой конвенции о наркотических средствах». Несмотря на этот факт и на то, что во многих странах были приняты законы, запрещающие употребление производных каннабиса, сегодня во всем мире ее в качестве наркотика употребляют от 130 до 230 миллионов человек .

Воздействие конопли на психику вызвано каннабиноидами - группой терпенфенольных соединений растительного происхождения. Всего известно несколько десятков каннабиноидов, но самое сильное психотропное действие оказывает Δ 9 -тетрагидроканнабинол (ТГК) (рис. 2). Другие представители этого семейства обладают им в меньшей степени. В растениях каннабиноиды образуются двумя путями (рис. 3). Поликетидный путь позволяет синтезировать каннабиноиды из оливетоловой кислоты. Второй механизм более сложный: он основан на получении геранилдифосфата и последующем синтезе монотерпенов .

Интересно, зачем конопле вообще нужна эта группа веществ? Скорее всего, как и в случае с никотином, каннабиноиды защищают растение от насекомых-вредителей. Не вполне ясно, оказывают ли они прямое воздействие на центральную нервную систему насекомых или действуют как-то по-другому, но их эффективность в этой роли не оспаривается.

В поисках рецептора

Возможность воздействия химического вещества на организм человека подразумевает наличие точки приложения (проще говоря, мишени действия ). Это может быть конкретный рецептор, как в случае с дигоксином, содержащимся в наперстянке . Другой вариант - глобальное воздействие препарата на самые разные процессы и связывание со множеством рецепторов. Подобным действием обладает алкоголь (но это не точно) .

Ученые долго пытались найти мишень действия каннабиноидов в организме человека. Это удалось сделать в 1988 году, когда были описаны каннабиноидные рецепторы 1-го типа (CB 1 -рецепторы) . В 1993 году открыли и второй класс рецепторов к каннабиноидам (CB 2 -рецепторы) . CB 1 -рецепторы располагаются в центральной нервной системе. Активация и блокировка CB 1 влияют на процессы памяти, нейропротекцию, ноцицепцию . Кроме мозга их можно найти в печени, миокарде, почках, желудочно-кишечном тракте, легких, а также в эндотелиальной выстилке и мышечной стенке сосудов. CB 2 широко представлены на иммунных и эндотелиальных клетках (рис. 4) . Синтетические каннабиноиды, которые содержатся в курительных смесях, в основном стимулируют CB 1 -рецепторы - поэтому эти наркотики так серьезно меняют психическое состояние человека .

CB 1 - и CB 2 -рецепторы на 44% совпадают по своей аминокислотной последовательности . Оба типа рецепторов относятся к классу рецепторов, связанных с G-белком (на нашем сайте можно прочесть подборку статей об этом типе клеточных структур). Сейчас ученым с высокой точностью известна кристаллическая структура каннабиноидного рецептора . Кроме этого, в последние годы удалось понять, как рецепторы изменяются при взаимодействии с ТГК и другим каннабиноидом - гексагидроканнабинолом . Интересно, что при помощи фармакологических методов можно раздельно блокировать CB 1 - и CB 2 -рецепторы, но при этом стимулировать их по отдельности пока не получается.

Встает вопрос: а зачем в нашем организме рецепторы к веществу каннабиса? За год до описания второго типа рецепторов журнал Science опубликовал работу, где рассказывалось про анандамид - представителя эндоканнабиноидной системы нашего организма . Другими словами, это вырабатываемая в организме человека молекула, которая действует на те же рецепторы, что и каннабиноиды. Кроме него к эндогенным каннабиноидам относится 2-арахидоноилглицерин . CB 1 -рецепторы находятся в нейронах коры головного мозга, базальных ганглиях, мозжечке и гиппокампе. Функция этих рецепторов заключается в том, чтобы снижать выделение нейромедиаторов - ГАМК или глутамата (рис. 5) .

Рисунок 5. Роль рецепторов CB 1 в нервной системе. Стимуляция постсинаптических рецепторов приводит к выработке 2-арахноидилглицерина (2-AG), который, связываясь с пресинаптическим рецептором, уменьшает выработку нейромедиаторов по механизму обратной связи. Кроме этого, 2-арахидоноилглицерин уменьшает выработку АТФ в митохондриях астроцитов, понижая интенсивность обменных процессов. Условные обозначения: mGluR5 - метаботропный глутаматный рецептор 5-го типа; M1 - мускариновый рецептор; CB1 - CB 1 -рецептор; MAGL - моноацилглицерин липаза; NAPE-PLD - N-арахноидилфосфатидилэтаноламин фосфолипаза D; ATP - АТФ; 2-AG - 2-арахноидилглицерин; AA - анандамид; ABHD6 - белок 6, содержащий α/β-гидролазный домен; PIP 2 - фосфатидилинозитолбисфосфат; DAGLα - диацилглицерин липаза α; PLCβ - фофсфолипаза C β; COX-2 - циклооксигеназа-2; FAAH - гидролаза амидов жирных кислот; PGE2-GE - глицериновый эфир простагландина Е2. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Конопля в белом халате

Несмотря на ограничения в применении, саму марихуану и изолированные активные вещества конопли стали использовать в медицине. Выращивание конопли в медицинских целях и последующее производство лекарств из нее строго регулируются государством. Вряд ли подобную деятельность ученых можно рассматривать как аргумент в пользу легализации марихуаны или ее безопасности для человека. Когда речь заходит о конопле и ее медицинском использовании, на ум приходит другой пример «естественного» лекарства - пенициллин. Изобретение пенициллина было связано с тем, что определенный вид плесени подавлял рост бактерий в лабораторных условиях. Нобелевский лауреат Александр Флеминг , совершивший это открытие, в дальнейшем планировал выделить действующее вещество, синтезировать его в промышленных масштабах и использовать как лекарство .

С коноплей и каннабиноидами ситуация похожа: зачем заставлять людей курить марихуану, если можно просто определить действующее вещество, синтезировать или выделить его из растений и применять в лечении заболеваний? Медицинское применение каннабиноидов напоминает то, как артемизинин из однолетней полыни начали использовать для лечения малярии. Китайская исследовательница Юю Ту получила за это открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2015 году .

Источник шума

Теперь поговорим о том, как связаны каннабиноиды и шизофрения. Шизофрения - это хроническое психическое расстройство, представленное тремя группами симптомов. К первой группе (продуктивная симптоматика) относятся бредовые идеи и галлюцинации. Во вторую группу вошли негативные симптомы: волевое снижение, сглаженность эмоциональных реакций. Третья группа (когнитивные симптомы) - специфические искажения в обработке информации мозгом пациента. Более подробно о шизофрении можно прочесть в статье «Болезнь потерянных связей » на нашем сайте .

Ощущение слежки, постоянное внутреннее напряжение и подозрительность, которые испытывает человек, - это феномен, часто встречающийся при шизофрении. Для простоты его можно назвать паранойей. Как сообщает нам уже упомянутая группа «Каста», при употреблении марихуаны может возникнуть ощущение слежки. Под воздействием каннабиноидов человеку может казаться, что люди вокруг смотрят на него, обсуждают его или смеются над ним. Испытывая подобные ощущения, человек начинает бояться и избегать людных мест, старается вести себя скрытно.

Такое сходство наталкивает на мысль о том, что каннабиноиды способны изменить работу головного мозга здорового человека так, чтобы она стала похожа на работу мозга пациента, больного шизофренией. Наши нейроны постоянно обмениваются электрическими сигналами, и у здорового человека этот процесс идет стабильно и без значимых сбоев. В случае шизофрении сигналы становятся менее стабильными, нарастает величина нейронного шума в них . Чем больше шума, чем выше случайный компонент в сигнале, тем менее стабильна связь между нейронами. Это явление наблюдается при шизофрении, и им объясняется часть симптоматики заболевания. При этом повышенный уровень нейронного шума наблюдается в период без выраженных продуктивных симптомов . Уровень нейронного шума становится значительно больше в период обострения заболевания .

При использовании каннабиноидов у здоровых участников эксперимента отмечалось увеличение уровня нейронного шума, и вместе с этим они испытывали ряд симптомов, характерных для шизофрении . Возможно, увеличение уровня нейронного шума вызывается нарушением работы ГАМКэргических интернейронов, которые стабилизируют сигнал в нормальных условиях. Стимуляция этой популяции нервных клеток каннабиноидами нарушает их функцию, и сигнал становится более хаотичным. Однако если получится найти каннабиноид, который сможет действовать наоборот (то есть улучшать работу интернейронов), то мы сможем получить еще одно лекарство от шизофрении.

Каннабиноиды, несмотря на их «наркотический» шлейф, являются всего-навсего одним из множества классов химических соединений. Они могут быть использованы в медицинских целях, и это происходит уже сейчас. Спектр их применения на сегодняшний день не очень широк, но он может быть увеличен за счет дальнейших исследований. Получим ли мы новое лекарство из конопли? Вопрос остается открытым. Открытым и интересным.

Препараты на основе каннабиноидов

На мировом рынке существуют три препарата на основе каннабиноидов, которые уже применяются:

• Набиксимолс - спрей, содержащий смесь из двух каннабиноидов: ТГК и каннабидиола. Используется для лечения спастичности и болей при рассеянном склерозе. Также применяется для лечения болевого синдрома при онкологических заболеваниях.
• Дронабинол - синтетический ТГК, обладающий противорвотным действием и увеличивающий аппетит. Используется истощенными пациентами со СПИДом и пациентами с тошнотой и рвотой при химиотерапии.
• Набилон - препарат, основой которого стал каннабиноид, структурно близкий к ТГК. Применяется при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией.

Литература

1. Всемирный доклад о наркотиках, 2015 год . Издание Организации Объединенных Наций, 2015. - 266 с.;
2. Andre C.M., Hausman J.F., Guerriero G. (2016). Cannabis sativa : the plant of the thousand and one molecules . Front. Plant Sci. 7 , 19;
3. Действие алкоголя на мозг: найден сайт связывания молекул спиртов ;
4. Devane W.A., Dysarz F.A. 3rd, Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain . Mol. Pharmacol. 34 , 605–613;
5. Sean Munro, Kerrie L. Thomas, Muna Abu-Shaar. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids . Nature . 365 , 61-65;
6. Sandeep Singla, Rajesh Sachdeva, Jawahar L. Mehta. (2012).

И вам он очень зашел! Как мне кажется такие сюжеты очень полезны, имеют социальное значение, ведь представленные замены гораздо безопаснее и юридически, и физически для здоровья.

Марихуана или Конопля – очень спорное вещество, и есть 2 лагеря: противники и сторонники легалайза. 3 года назад была по ней и, пожалуй, стоит в отдельном сюжете углубиться в возможный вред и пользу от ее применения. И пока у вас повышается температура кресла, сразу сообщаем, что, если вас остановят с любым количеством марихуаны на улице – у вас будут серьезные проблемы. Как минимум будете ходить и говорить врачу, что больше так не будете и в нескольких документах будет отметка. А как максимум – реальный срок.

Вообще политика запретов – слишком архаичная, гораздо прогрессивнее и успешнее другая политика: снижение спроса и переключение внимания. Истинный запрет на вещество сработает, если на него не будет спроса. Мы не говорим о марихуане, что это вредно или полезно, она нелегальна – это факт, это проблема. Мы предлагаем альтернативу, тем самым снижая спрос и может когда-то вам эти знания пригодятся. Желательно делать заметки, данных много! Что ж погнали!

1. Epigallocatechin gallate (EGCG )

Это вещество спокойно продается как добавка. Это катехин или растительный метаболит, который содержится в чае. У него тоже множество эффектов, но сегодня акцент на каннабиноидных рецепторах (Ссылка 1 ).

Напомним, что есть 2 основных каннабиноидных рецептора CB1 и CB2, и основная цель у преследующих накуриться – активировать CB1 рецептор. Так вот связываемость ТГК – основного психоактивного компонента марихуаны с CB1 – 3 microM (), а связываемость EGCG – 33,6 microM. При этом, EGCG нужно есть, он не весь попадает в общий кровоток и в мозг. Стандартная дозировка этой добавки 200 мг, по прямому подсчету она равна 20 мг марихуаны, в реале намного меньше, ввиду худшей биодоступности. Вещество может быть гепатотоксичным, в животных моделях, показатели печеночных ферментов ухудшились в 130 раз при приеме (1,5гр на 1 кг), для человека это 200 мг на 1 кг (3 ). Так что технически лучше есть не больше 1 грамма. Производители рекомендуют 200-400 мг.

1. Guineesine

Основной механизм действия – ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов. В общем, с рождения и до смерти в нашем организме уже циркулируют каннабиноиды, даже если вы никогда ничего не принимали. Добавка гвинензин (или гвинизин) замедляет разрушение каннабиноидов, которые уже есть в каждом из нас. Наркотического эффекта ждать не следует, но восприятие может несколько измениться. И ни один тест не найдет в вас ТГК (4 ). Блин, да такую инфу продавать надо!)) В русскоязычном интернете только одно упоминание о гвинензине за весь гугл)

Вещество имеет много плюсов, возможно работает как , что открывает потенциал применения в медицине для депрессивных расстройств (5 ).

Продается пока как химическое вещество на иностранных сайтах. Есть так же в черном перце (6 ). Пока я не нашел информации сколько его надо и сколько действует. Но черный перец в нашей стране точно легален. Так что эта информация на перспективу.

1. Мускатный Орех

Снова ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов (7 ). Популярная приправа, психоактивное соединение с большим числом побочных эффектов, особенно страдает печень. Вещество активно применяется школьниками в конских дозах 10-30 грамм, а потом отходят несколько дней, иногда и в больницах. Между тем, при приеме 2-3 грамма редко возникают побочки, а сам эффект становится ощутимым через несколько часов.

Для себя можно просто запомнить, что любое вещество может быть ядом и любое – лекарством в зависимости от дозировки. К это относится на все 100.

1. Мемантин + Кофеин

Линолевая кислота

Еще одна популярная добавка. Содержится во многих продуктах питания. В подсолнечном масле ее вообще считай 2/3. Она способна увеличить эндоканнабиноиды. Но тут у нас скорее поддерживающая функция. То есть пить подсолнечное масло – не будет эффектов (13 , 14 ), но содержание каннабиноидов все равно будет больше, чем при нерегулярном приеме. Так же обратите внимание на Конъюгированную линолевую кислоту (CLA), она типо более совершенная и более точечно действует на организм.

Омега-3 и Омега-6

Тоже выступают как обеспечивающий материал для синтеза эндоканнабиноидов (15 ). Их много в красной рыбе или побюджетнее в селедке. Так что правильное питание, даже на уровне выработке веществ больше помогает вам чувствовать себя лучше, желания к приему чего-то запрещенного меньше, ведь у вас все свое на максималке.

Холодный душ ) увеличивают количество каннабиноидных рецепторов. При увеличении этих гормонов ваша каннабиноидная система станет более прокаченная.

Физические упражнения

Тренировки в средне-тяжелой нагрузке, когда пульс держится в 70% от максимума растят анандамид, который активирует оба рецептора (20 )! Последние 2 пункта можно воспринимать как отсылку к здоровому образу жизни. Что при хорошем функционировании всех систем организма, вам может вообще не хотеться курить или бухать. Есть над чем подумать!

Итог:

Еще раз, каннабиноиды можно повысить многими путями:

— замедлить распад в организме как у мускатного ореха

— повысить чувствительность рецепторов как EGCG

— увеличить синтез линолиевой кислотой или омега-6, правильным питанием

— мимикрические, похожие вещества по механизму влияния, но не относящиеся к каннабиноидам, такие как мемантин или олеамид. Вероятно, из всего списка эти вещества по эффектам ближе всех к марихуане.

В этом сюжете мы хотели выполнить некую общественную функцию, предложить комплексный взгляд на каннабиноиды, что не обязательно курить что-то, чтобы получить эффект их увеличения. Более того, есть и здоровые, полезные способы вроде тренировок.

Пишите свой опыт, может уже пробовали какие схемы. Что ж, надеюсь выпуск понравился, а информация пригодится! Удачи и до скорого!